洪武元年（1368年），废下邳县境为邳州本辖地，邳州直隶于南京中书省，辖宿迁、睢宁2县。洪武四年（1371年），邳州改属中都凤阳府。洪武十五年（1382年），又改属淮安府。

明初邳州辖偃武、修文、受贤、招贤四乡。明太祖洪武十四年（1381年），因邳州下属的睢宁县地域狭小，将邳州西南修文乡14个社（今土山南、八集南及占城、石桥以西一带）移交给睢宁县管辖，这是历史上第一次割邳补睢。

割去修文乡后，邳州本辖地只剩偃武、受贤、招贤三乡和河南营卫地。

受贤乡，辖14社40圩。西抵艾山，东滨沂河，北以兰山为界，南至岠山。东西三十里，南北八十里。

招贤乡，辖14社27圩。东界宿迁，西逾妙峰山，西南抵州城，东南接睢宁。东西三十里，南北八十里。

偃武乡，辖14社38圩。东以艾山、洪福山为界，临受贤乡，北界兰山，西北界峄县，西南与铜山接壤，南面与睢宁的修文乡相连，东西五十里，南北一百一十里。

邳州最南面旧黄河畔还有一个特殊的地方，它便是东西狭长九十里的邳州卫军屯地——河南营。明太祖洪武十四年（1381年），因邳州在元末战乱中人口损耗过大，所以将邳、睢边界上的荒地划给邳州卫屯垦，建（黄）河南十三营。

清代雍正年间，徐州升府，邳州成为徐州府属的散州，不再辖县。且随着清廷裁汰卫所，邳州卫撤销，河南十三营卫地，也成邳州的直管地。

大约在雍（正）乾（隆）之世，又将河南十三营地划给了睢宁管辖，这是历史上第二次割邳补睢。

邳州原治岠山之南的下邳城（古邳，又称旧城，今属睢宁）。明洪武十三年（1830年），邳州卫指挥使王恒给下邳土城包砖。砖城高二丈九尺，周长五里二十步。建有三门：北曰镇北，西曰通沂，南曰望淮。

清圣祖康熙七年（1668年），邳州城突然为黄水淹没。《邳州志》记载：“康熙七年七月十二日河决，城陷于水，不复退。”

康熙二十九年（1692年），知州孙居湜于娄山之阳开始建新城（今邳城镇），新城高二丈八尺，周长五里十三步，城门四座，东曰先春，西曰迎爽”，南曰来薰，北曰拱极。前后花了四年时间，于康熙三十二年（1695年）建成。。这是邳州（县）历史上的第一次迁治。

民国元年（1912年），裁州设县，裁邳州设邳县。邳县设6市（城厢、官湖、窑湾、旧城、土山、宿羊山）、17乡。不久改行区团制，邳县置为10区81团：一区（城厢），二区（官湖）、三区（窑湾）、四区（旧城）、五区（土山）、六区（八义集）、七区（宿羊山）、八区（滩上区）、九区（谭家圩）、十区（四户圩）。后改为区乡制，重新划分全县为七区。

民国二十八年（1939年），日军攻占邳州，以官湖为中心置伪邳县公署，隶属于伪淮海省。

民国二十九年（1940年），析邳县之陇海铁路以北置邳县抗日民主政府，驻铁佛寺。隶于山东鲁南第三专署。陇海铁路以南，置邳南行署，隶于八路军运西办事处。

民国三十一年（1942年）邳南行署改邳南县，隶于邳、睢、铜、灵联防办事处。同年改为邳睢县，以两县首字为名，治今邳州市土山镇。隶属于淮北第三专署。

民国三十二年（1943年），将邳县之西北及宿羊山（今宿羊山镇）一带，划归兰陵县抗日民主政府管辖。邳县东北之炮车、窑湾一带划归宿北县（后改新安县，今新沂市）抗日民主政府管辖。

1953年1月，邳睢县撤销其所辖双沟、张圩、古邳（下邳古城）、张集划入睢宁县，除双沟等地原由睢宁划出，古邳、张集等地原系邳县所辖。这是历史上第三次割邳补睢。

1954年，邳县人民政府由邳城镇迁往运河镇。运河镇位于陇海铁路与大运河的交汇处，原名大榆树、三汊河，只有一条狭窄的沿河街道。这是邳州（县）历史上的第二次迁治！