1502年11月7日，哥伦布率船4艘、船员150人，从加的斯港出发。哥伦布第三次航行的发现已经震动了葡萄牙和西班牙，许多人认为他所到达的地方并非亚洲，而是一个欧洲人未曾到过的“新世界”。于是斐迪南国王和伊萨伯拉王后命令哥伦布再次出航查明，并寻找新大陆中间通向太平洋的水上通道。他到达伊斯帕尼奥拉岛后，穿过古巴岛和牙买加岛之间的海域驶向加勒比海西部，然后向南折向东沿洪都拉斯、尼加拉瓜、哥斯达黎加和巴拿马海岸航行了约1500公里，寻找两大洋之间的通道。他并从印第安人处得知，他正沿着一条隔开两大洋的地峡行驶。由于1艘船在同印第安人冲突中被毁，另3艘也先后损坏，哥伦布于1503年6月在牙买加弃船登岸，1504年11月7日返回西班牙。
