最后一张王牌（寻找ALK肺癌靶向药的最后一张王牌）

ALK抑制剂类药物的最大弊端在于耐药性，为了突破耐药性，ALK抑制剂目前已经研发并上市了三代不同药品。

第一代ALK抑制剂

克唑替尼Crizotinib是第一代ALK抑制剂代表药物，2009年由辉瑞研制成功，该药2011年在美国批准上市，2013年在中国上市。对于中国患者来说，该药最重要的试验是在大东亚地区进行的PROFILE 1029临床试验，试验负责人是国际肺癌协会（IASLC）理事、《柳叶刀》杂志顾问委员、广东省人民医院副院长吴一龙教授。该试验共209位ALK阳性的NSCLC患者，其中183位是中国人，前一组服用克唑替尼，后一组采取培曲美赛+铂化疗。两组对比后显示，前、后两组的无进展生存期分别为11.1个月VS6.8个月，有效缓解率为88%VS46%。

但是，克唑替尼服用1-2年后会出现耐药性问题，主要原因在于EML4-ALK融合基因发生突变，突变位置主要分布在L1196M、L1152R、G1202R、G1269A、C1156Y、C1156Y等激酶区，其中G1269A突变率最高，L1196M被称为守门员突变。由于时间及组织检测部位的不同，单次基因检测无法确认基因突变类型，需要多次检测，才能确定。

对克唑替尼耐药的患者可选择第二代ALK抑制剂。

第二代ALK抑制剂

罗氏制药研发出比克唑替尼药效强十倍、更容易突破血脑屏障的ALK抑制剂药物——阿来替尼（Alectinib），2015年该药在美国上市，2018年获得我国进口许可，2020年起列入我国医保目录乙类范围。日本开展的一项名为AF-001JP的临床试验结果显示：NSCLC患者服用300mg阿来替尼21天后，客观缓解率达到了93%，高于克唑替尼60.8%的缓解率。美国临床肿瘤学会公布的数据显示，阿来替尼的无进展生存期高达20.3个月，克唑替尼仅为10.2个月。

赛瑞替尼（Ceritinib）是由诺华制药研制的第二代ALK抑制剂，该药无进展生存期为16.6个月，少于阿来替尼，赛瑞替尼将脑转移NSCLC患者的无进展生存期延长到了10个月。该药优势在于对C1156Y的抑制活性，该药劣势在于大部分服用后副作用大，很多人会更换其它ALK抑制剂。

布加替尼（Brigatinib）是由美国阿瑞雅德制药公司（现已被日本武田收购）研制的ALK抑制剂新药，该药2017年在美国上市，但是至今未在我国上市，中国患者只能通过香港及海外购买。该药最大优势在于可强效抑制ALK的L1196M突变，对脑转移NSCLC患者的中位无进展生存期延长到了15.6个月，既往未接受过脑部放疗的患者无进展生存期甚至达到了22.3个月。

恩沙替尼由中国贝达药业及其控股公司Xcovery联合研发，2020年11月在中国上市。恩沙替尼对常见的 G1202R突变，客观缓解率ORR达到33.3%，对于I1171和F1174突变的ORR为50%和71.4%。其颅内客观缓解率为54%，其一线治疗ALK阳性NSCLC患者的中位无进展生存期为25.8个月。

第二代ALK抑制剂同样存在耐药性问题，耐药对应激酶区基因突变比第一代更复杂，其中突变率最高的分别是G1202R/del、F1174X、L1196M。

第三代ALK抑制剂

第三代ALK抑制剂的代表药物是由辉瑞研发的劳拉替尼（Lorlatinib），劳拉替尼的最大优势在于对一代、二代ALK抑制剂耐药性的突破，比如它对二代药G1202R/del基因阳性患者客观缓解率达到了52%。它将ALK基因阳性NSCLC患者的中位无进展生存期延长到了8.2个月，即使是ALK基因阴性的NSCLC患者，服用劳拉替尼也能获得30%的客观缓解率，5个月的中位无进展生存期，所以，服用此药前无需进行基因检测。劳拉替尼另一大优势在于对血脑屏障的突破：2016年ASCO年会上公布的试验数据显示，脑转移NSCLC患者服用100mg qd劳拉替尼后，脑脊液/血液浓度能达到61~90%；二期临床数据显示，其对脑转移NSCLC患者的颅内缓解率达到了68%。2017年，劳拉替尼获得FDA突破性用药资格，2018年，该药获得FDA上市资格。

劳拉替尼被誉为ALK抑制剂的最后一张王牌，但是，这张王牌也出现了解决不了的基因突变——L1198F。戏剧性的事情发生了，吉非替尼可完美解决L1198F基因突变，患者最后又可以正常使用吉非替尼。