培美曲塞（关于培美曲塞，这5个问题你答对了吗？）
你所不知道的培美曲塞~
病例
患者女，转移性肺腺癌2月余，使用“培美曲塞+顺铂”化疗2周期，疗效评估肺癌部分缓解。每次化疗前，常规给予叶酸、维生素B12预处理。
化疗后患者出现1级口腔黏膜炎，2级白细胞降低（WBC 2.5×109/L）及肾损伤[血清肌酐（Scr）68μmol/L升至100μmol/L，肌酐清除率47ml/min]。
考虑与顺铂的肾毒性相关，故第3周期化疗停用顺铂，仅给予培美曲塞单药化疗。
化疗后第10天，患者出现发热，体温最高38.6℃，血常规WBC1.1×10/L，中性粒细胞0.54×10/L，血小板（PLT）63×109 9 9/L。以粒缺发热再次入院，给予美罗培南（q8h）抗感染，粒细胞集落刺激因子（qd）升白。
入院第4天，WBC 0.33×10/L，中性粒细胞0.18×10/L，PLT 7×10/L，红细胞（RBC）1.26×109 9 9 9/L，给予输注血小板、红细胞；入院第5天，血象继续降低，诊断为培美曲塞所致重度骨髓抑制，立即在原有治疗基础上加用亚叶酸钙解救治疗：首剂100mg/m，以后50mg/m2 2，q6h，共4天。
解救治疗第2天，血象有上升趋势；第4天，WBC 2.8×10/L，中性粒细胞1.84×10/L，PLT 34×10/L，RBC 2.36×109 9 9 9/L；解救治疗19天后，血常规恢复至化疗前水平，此后中断培美曲塞化疗。
4月后随访，血常规无异常，外周血同型半胱氨酸25.2μmol/L（参考值：5.9~16.0μmol/L），培美曲塞化疗前未检测同型半胱氨酸水平。
讨论1：为什么常规刺激骨髓造血和外源补充血液成分均不起效？
培美曲塞是人工合成的多靶点抗叶酸制剂，早期研究显示培美曲塞可导致严重的骨髓抑制和胃肠道毒性反应，通过补充叶酸和维生素B12可以大大减轻骨髓抑制和胃肠道不良反应，因此使用培美曲塞前规定必须使用叶酸和维生素B12进行预处理。
该患者虽然已预处理，但仍然发生严重骨髓抑制，且常规刺激骨髓造血和外源补充血成分均不起效，经给予亚叶酸钙解救后方逐渐缓解，考虑患者严重骨髓抑制与叶酸缺乏有直接相关性。
该患者在治疗前未检测同型半胱氨酸，但在化疗中止5个多月后，同型半胱氨酸检测结果仍高于正常值上限，推测该患者可能为治疗前同型半胱氨酸水平升高者。同型半胱氨酸为叶酸缺乏的灵敏标志，可预示培美曲塞的毒性。因此建议使用培美曲塞化疗前除常规预处理外，可考虑监测同型半胱氨酸。
讨论2：该患者发生重度骨髓抑制是否还有其他原因？慢阻肺早期诊断很重要！
患者前2疗程使用“顺铂+培美曲塞”化疗后，发生肾损伤，肌酐清除率仅为47ml/min，可能使培美曲塞从体内的清除率下降，导致培美曲塞毒性增加。但是经过临床试验，培美曲塞说明书建议肌酐清除率≥45ml/min的患者无需调整给药剂量，低于45ml/min的患者不应使用本药。因此不能完全确定该患者血液毒性的发生与肾功受损有直接关系。
讨论3：肾功受损的患者使用培美曲塞有哪些注意事项？
布洛芬或其他非甾体抗炎药可使培美曲塞清除率降低，轻至中度肾功能不全（肌酐清除率为45-79ml/min）者在使用培美曲塞前2日内、用药当日和用药后2日内，应避免使用半衰期短的非甾体抗炎药。
尚不明确本药与半衰期长的非甾体抗炎药的相互作用，在使用本药治疗前至少5日内、用药当日和用药后2日内，应中断非甾体抗炎药的使用；如必须使用，须密切监测毒性反应，特别是骨髓抑制、肾脏及胃肠道毒性。
此外，具有肾毒性的药物（如氨基糖苷类药，髓袢利尿药、铂类化合物、环保菌素）、经肾小管排泄的药物（如丙磺舒）都可延迟培美曲塞的清除，合用时应谨慎。
讨论4：使用培美曲塞前的标准预处理方案是什么？
降低皮疹发生率及严重程度：地塞米松4mg，口服，每日2次，培美曲塞给药前1d、给药当天和给药后1d连服3d。
降低胃肠道反应和骨髓抑制：
第1次给予培美曲塞前7日中，至少有5日每日口服1次叶酸，且在整个治疗过程中以及末次给药后21日应继续口服叶酸，剂量为350-1000μg（常规剂量400μg）；
第1次给予培美曲塞前7日肌注一次维生素B12 1000μg，以后每3个周期内肌注1次，可与培美曲塞在同一日进行。
讨论5：顺铂联合培美曲塞化疗还有哪些注意事项？
联合化疗时，应先静滴培美曲塞，静滴10分钟以上，30分钟以内；静滴培美曲塞结束约30分钟后再给予顺铂，顺铂应避光输注，避免使用含铝针头、注射器、套管或静脉装置，静滴1-2h，降低铂类给药速度可降低过敏反应的发生率。
在使用顺铂前及在24h内患者应充分水化，以保证良好的尿排出量减少肾毒性，水化给液量应保证在3500-4000ml之间，低剂量顺铂化疗可适当减少水化给液量，在用药前水化的最后30分钟或水化之后可给予250ml甘露醇注射液利尿，慎用呋塞米等髓袢利尿药，因为髓袢利尿药会增强铂类的耳毒性。
参考文献：
[1]鑫,张萍,程刚,施红,李琳.亚叶酸钙解救培美曲塞所致重度骨髓抑制[J].药物不良反应杂志,2019年8月第21卷第4期:305-306
[2]杨永革.肿瘤科安全用药监护手册[M].人民军医出版社：206-208
[3]中国抗癌协会肿瘤临床药学专业委员会,中国药师协会,肿瘤药师分会.抗肿瘤药物处方审核专家共识—肺癌[J].中国药学杂志.2019,54(10):847-854.
